Sau gần 20 năm vắng bóng trên màn ảnh, Indiana Jones đã quay lại với cuộc phiêu lưu thứ 4 của mình đến Vương quốc sọ người. . Lấy bối cảnh năm 1957, lần này ông phải tìm ra Crystal Skull (sọ pha lê), một đồ vật bí hiểm có nguồn gốc từ ngoài hành tinh chứa đựng sức mạnh khủng khiếp. Cùng đồng hành trong chuyến đi này còn có anh bạn trẻ Mutt Williams (Shia LaBeouf).